Sulla patogenesi dell'Alzheimer

N.B. Questo articolo è una traduzione a grandi linee di un articolo originale che si può visualizzare con il link seguente: http://acbjournal.org/Synapse/Data/PDFData/1049ACB/acb-43-332.pdf e a cui si rimanda per le References.

Il morbo di Alzheimer (Alzheimer’s Desease, AD) è la più comune causa di demenza in età senile. Regioni del cervello adibite all’apprendimento, alla memoria e al comportamento emotivo  corteccia entorinale, ippocampo, amigdale, telencefalo basale) si riducono di volume nei pazienti affetti da AD come risultato della degenerazione sinaptica e infine per la morte delle cellule neuronali. Le caratteristiche molecolari della patologia consistono in grovigli neurofibrillari intracellulari e in placche amiloidi extracellulari (Ab). Nonostante l’influenza di vari fattori genetici e ambientali, come l’invecchiamento ,nell’esordio dell’AD, diverse prove derivanti da studi su modelli sperimentali e su tessuto cerebrale affetto da AD hanno dimostrato che la neurodegenerazione che soggiace alla AD è associata a caratteristiche morfologiche e biochimiche dell’apoptosi.  Studi sull’uomo hanno mostrato una significativa condizione patologica delle sinapsi nell’AD e hanno identificato la perdita delle sinapsi come principale causa della deficienza cognitiva nella malattia. Tra i meccanismi di morte cellulare, l’apoptosi è stata proposta per spiegare la perdita di cellule osservata in molti disordini neurodegenerativi.  Vi sono due vie principali dell’apoptosi, la via intrinseca e la via estrinseca. Nella via intrinseca l’interazione tra la proteina anti-apoptotica Bcl2 e la proteina pro-apoptotica Bax gioca un ruolo chiave nell’attivazione dei segnali apoptotici che coinvolgono i mitocondri con il rilascio del citocromo C. Successivamente l’iniziatore caspasi-9 è attivato e può condurre l’attivazione della caspasi esecutiva, principalmente caspasi-3. L’attivazione della caspasi-3 porta la cellula a distruzione attraverso proteolisi.

Vie dell'apoptosi

Le Neureguline (NGRs) sono altamente espresse nel sistema nervoso, mentre ErbB4 (un recettore di NGR) è molto espresso nei neuroni durante lo sviluppo del cervello. NGR1 e il suo recettore ErbB tirosina chinasi sono espressi non solo nel sistema nervoso in sviluppo, ma anche nel cervello adulto. Inoltre  la funzione di NGR1 è largamente mediata da una classe di recettori tirosina chinasi che includono ErbB2, ErbB3 e ErbB4. Tra i recettori ErbB, ErbB4 sembra essere il mediatore primario della funzione di NRG1 nel sistema nervoso centrale. Recenti studi biochimici indicano che ErbB4 è presente maggiormente nelle PSD delle sinapsi eccitatorie e nei terminali presinaptici GABAergici della corteccia cerebrale. In più, nell’ippocampo, l’mRNA di NRG1 è espresso nell’area CA3, una regione presinaptica per CA1 che mostra espressione di ErbB4. NRG1, inoltre, può essere neuroprotettiva per i neuroni corticali, i neuroni motori, i neuroni dopaminergici, i neuroni sensoriali della coclea e le cellule PC12. Queste scoperte suggeriscono che il segnale NGR1/ErbB4 potrebbe essere importante nei processi cognitivi, di apprendimento e formazione della memoria attraverso la modulazione della plasticità sinaptica e la sopravvivenza neuronale ed è una molecola critica nelle malattie neurodegenerative.

Immunoreattività a ErbB4 e Bax in neuroni apoptotici dell'ippocampo in pazienti affetti da AD e confronto con campione di controllo.

La regolamentazione della famiglia delle proteine ​​Bcl-2 è fondamentale per il mantenimento dell'integrità e della funzione mitocondriale in tal modo di decidere il destino di una cellula in seguito a stress severo. (Il peptide Aβ1-42 induce la morte delle cellule nel neuroblastoma umano per l'attivazione della caspasi-3, inizialmente tramite un aumento di rapporto Bax/Bcl-2. Inoltre l’induzione di Bcl2 e Bax ha dimostrato di essere collegata all’iperfosforilazione di tau e alla morte neuronale indotta da acido okadaico nel cervello di ratto). Studi di espressione genica ad ampio spettro hanno dimostrato analoga deplezione dei membri anti-apoptotici del gene della famiglia Bcl-2 nell'ippocampo affetto da AD e nella neocorteccia superiore del lobo temporale e uno spostamento verso l'espressione più pro-apoptotica della famiglia Bcl-2 specie Bax,Bad, Bid e Bik. Nonostante ciò l’immunoreattività a ErbB4 si riscontra insieme a quella per Bax nei neuroni piramidali apoptotici delle zone dell’ippocampo. Recentemente, ErbB4 ha dimostrato di giocare un ruolo chiave nella maturazione, in seguito ad attivazione, e nella plasticità della funzione sinaptica eccitatoria. Inoltre è stato dimostrato che NRG1 attiva ErbB4 e regola la trasmissione GABAergica nel cervello adulto. E’ stato dimostrato che l’immunoreattività di ErbB4 e NRG1 è associata a placche neuritiche in cervello affetto da AD così come in un modello transgenico di AD. NGR dunque può svolgere un ruolo nella plasticità sinaptica, il mantenimento e la regolazione della struttura sinaptica, o combinazioni di queste funzioni nel cervello dell’adulto.  L'immunoreattività ErbB4 è risultata significativamente aumentata nel cervello umano affetto da AD e colocalizzata con Bax in neuroni piramidali apoptotici delle regioni ippocampali. Tuttavia, se l'aumento di immunoreattività di ErbB4 o la colocalizzazione di ErbB4 con Bax in neuroni piramidali apoptotici siano stati coinvolti in pathway di sopravvivenza o di morte non è stato dimostrato. Indipendentemente da ciò, risultati in vitro di AD sperimentale hanno mostrato chiaramente che è necessario ErbB4 per la tutela di NRG1 nella morte delle cellule neuronali. Simile a APP, ErbB4 è un substrato per la γ-secretasi e, come tale, presenta una prima scissione per mezzo di TACE e rilascia un peptide solubile extracellulare che contiene il sito di legame per NRG1 (ecto-ErbB4). Il frammento rimanente di 80 kDa che rimane ancorato alla membrana plasmatica (cioè ErbB4-CTF) è ulteriormente scisso da una γ-secretasi presenilina-dipendente nel suo dominio transmembrana e in un dominio intracellulare (ErbB4-ICD) che viene rilasciato e che trasloca nel nucleo e regola la trascrizione. 

L’immunostaining di ErbB4  è significativamente aumentata nel nucleo, suggerendo che la scissione della presenilina-dipendente di ErbB4 può essere coinvolta nella progressione della patologia AD. Ulteriori analisi del ruolo della NRG1 in AD potrebbe essere utile nella comprensione della patogenesi di AD stessa. Collettivamente, gli studi mostrano chiaramente che l’immunoreattività ErbB4 è significativamente aumentata nel cervello affetto da AD, rispetto ai controlli di pari età e che l’immunoreattività di ErbB4 è colocalizzata con Bax in neuroni piramidali apoptotici dell'ippocampo, suggerendo che la segnalazione NRG1/ErbB4 possa servire come un segnale di sopravvivenza in progressione di AD.