Proprietà morfologiche ed elettrofisiologiche degli interneuroni colinergici dei gangli della base

I gangli della base includono differenti nuclei subcorticali interconnessi coinvolti nella carica motivazionale, nella pianificazione del movimento e nell’apprendimento.  Lo striato rappresenta il principale nucleo di ingresso per la circuiteria dei gangli della base. Riceve afferenze eccitatorie (glutammatergiche) dalla corteccia e dal talamo ed è densamente innervato da neuroni dopaminergici del mesencefalo. La maggioranza dei neuroni striatali è GABAergica, molti di questi sono appunto neuroni GABAergici di proiezione di medie dimensioni e coperti di spine dendritiche.  Sono stati poi identificati almeno tre tipi di interneuroni GABAergici in base alle loro proprietà elettrofisiologiche e neurochimiche.  Questi interneuroni possono presentare proteine leganti calcio come la parvalbumina, la calretinina e il neuropeptide Y, oppure la somatostatina o la NADH diaforasi. Di conseguenza sono stati classificati rispettivamente come neuroni fast-spiking (FS), neuroni con spike persistente e a bassa soglia (PLTS) e neuroni con spike a bassa soglia (LTS). Uno studio relativamente recente ha identificato un nuovo gruppo di neuroni GABAergici  che esprimono la Tirosina Idrossilasi (TH+). Oltre alla popolazione numericamente superiore di neuroni GABAergici , lo striato contiene anche una piccola percentuale di neuroni che procura per quest’area uno dei più alti livelli di acetilcolina (ACh) del cervello. Sono questi i grandi interneuroni colinergici sprovvisti di spine dendritiche (ChIs) caratterizzati da una densa arborizzazione assonica locale e un’attività di scarica tonificante. E’ ormai risaputa la centralità dei ChIs striatali nella circuiteria dei gangli della base sia per il controllo del movimento volontario che nella patogenesi di malattie quali il morbo di Parkinson (PD) e la distonia, tant’è che i farmaci anticolinergici sono stati a lungo la prima scelta per la terapia di queste malattie.

I grandi interneuroni colinergici sprovvisti di spine dendritiche rappresentano meno del 2 % di tutta la popolazione neuronale dello striato. La loro identificazione neurochimica è data dall’espressione di ChAT, l’enzima biosintetico per l’ACh. Morfologicamente sono caratterizzati da un grande soma poligonale (Ø 20-50 micron), arborizzazioni dendritica e assonale diffuse e una peculiare distribuzione nella matrice dello striato (PMID: 9706390), caratteristiche che suggeriscono il coinvolgimento degli interneuroni colinergici nell’integrazione delle afferenze in aree relativamente ampie, nonché una loro funzione associativa all’interno dello striato. Registrazioni elettrofisiologiche in vitro hanno registrato le peculiarità della membrana dei ChIs che differenziano questi ultimi dagli altri sottogruppi neuronali dello striato: un potenziale di membrana a riposo relativamente basso (depolarizzato, minore in valore assoluto), un potenziale d’azione a lunga durata, alta resistenza d’input, una notevole iperpolarizzazione successiva al potenziale d’azione e una notevole corrente cationica attivata dall’iperpolarizzazione. Queste cellule si attivano autonomamente, presentano modelli di attivazione tonica, da un singolo spike irregolare a schemi ritmici, anche in assenza di input sinaptici, suggerendo la natura intrinseca della loro origine. La prevalenza di un modello di attivazione in ogni singolo neurone è dipendente dalla conduttanza del K+ attivata dal calcio. In particolare, lo spike singolo dipende da un’iperpolarizzazione successiva al potenziale d’azione di media durata generata da rapide correnti SK (Apamin-Sensitive Calcium-Activated Potassium Currents) che sono associate a canali del calcio attivati ad alto voltaggio (HVA), CaV2.2 . D’altro canto, i modelli d’attivazione periodici sono dovuti da una graduale e lenta iperpolarizzazione successiva al potenziale d’azione associata a canali del calcio CaV1. La specifica associazione tra i sottotipi dei canali del calcio HVA e le correnti del K sottostanti alle mAHP e sAHP è generata dalle dinamiche della distribuzione del calcio a livello dei siti con differente cinetica di legame nel citoplasma. Agli interneuroni colinergici giungono le proiezioni glutammatergiche dalla corteccia e dai nuclei centromediano e parafascicolare del talamo nonché un’estesa proiezione dopaminergica dalla substantia nigra pars compatta. 

L’effetto predominante della dopamina sui ChIs è mediato dai recettori D2 che inibiscono l’efflusso di Ach striatale, riducendo sia l’attivazione autonoma del potenziale d’azione che gli input sinaptici sui ChIs. Il primo si ottiene migliorando la lenta inattivazione dei canali per il Na+ voltaggio-dipendenti e modulando la corrente Ih, il secondo attraverso l’inibizione dei canali del calcio HVA. In più, i ChIs  esprimono i recettori D1-like e D5 che si collocano soprattutto a livello del soma e dei dendriti e che depolarizzano la cellula promuovendo l’apertura non selettiva dei canali per cationi e la chiusura dei canali per il K+ , quindi, a sua volta, favorisce il rilascio di ACh.  Un ulteriore livello di controllo del rilascio si ACh è rappresentato dagli autorecettori muscarinici M2/M4. L’attivazione degli auto recettori riduce il rilascio di ACh grazie alla chiusura dei canali del calcio Ca_v2 che mediano l’esocitosi e favorendo l’apertura dei canali del K⁺ Kir3 che iperpolarizzano le estremità terminali della membrana e quindi riducono l’apertura dei canali del Ca²⁺. Inoltre gli ChIs ricevono proiezioni estrinseche serotoninergiche  e noradrenergiche eccitatorie e una innervazione intrinseca GABAergica inibitoria sia dai neuroni di proiezione che dagli interneuroni. Potenziali postsinaptici evocati da stimolazione elettrica delle fibre che innervano gli ChIs sono mediati dai recettori ionotropici NMDA, AMPA e GABA_A . Su completa inibizione delle componenti sinaptiche glutammatergiche e della proiezione GABAergica , è rivelato un lento potenziale sinaptico inibitorio che è mediato da una conduttanza al K⁺ attivata da recettori M2-like. L'attività dei ChIs è quindi altamente regolata tramite una complessa interazione tra le proprietà intrinseche e il controllo neuromodulatorio esercitato da più trasmettitori.

References

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