L'area preottica e il differenziamento del comportamento sessuale

Il differenziamento sessuale del cervello è realizzato in gran parte grazie all'azione dell'ormone steroideo estradiolo. L'area preottica (POA), una regione dell'ipotalamo anteriore necessaria per l'espressione di molti comportamenti a carattere sessuale, è estremamente sensibile all'effetto di questo ormone.

Gli astrociti della POA presentano un dimorfismo sessuale, nei maschi hanno processi più lunghi e numerosi, risultato dell’azione dell’estradiolo durante il periodo perinatale.  Inoltre i neuroni della POA nei maschi hanno più del doppio di spine dendritiche per unità di area dei neuroni della POA nelle femmine, risultato anche questo dell’estradiolo; infatti un’esposizione in periodo perinatale all’estradiolo di POA femminile mascolinizza quest’area.

L’estradiolo proviene dall’aromatizzazione di androgeni prodotti dalle gonadi perinatali. Il pathway di trasduzione del segnale attraverso il quale l’estradiolo svolge la propria funzione coinvolge la PGE2.  Il processo inizia appunto con un’aumentata produzione della molecola lipidica PGE2 che è insieme necessaria e sufficiente a produrre una densità di spine dendritiche a carattere maschile nella POA perinatale.  Topi maschi trattati con un bloccante per la sintesi delle prostaglandine in periodo perinatale mostrano un pattern sinaptico femminile e una ridotta frequenza della monta e una riduzione dell’eiaculazione nell’età adulta, mentre femmine trattate con PGE2 in età perinatale mostrano una densità di spine dendritiche maschile e acquisiscono un comportamento sessuale maschile in età adultà.

PGE2 è sintetizzata a partire dall’acido arachidonico attraverso la cicloossigenasi (COX) e la PGE sintasi. L’esposizione all’estradiolo in periodo perinatale mascolinizza il cervello attraverso l’up-regulation dell’isoforma inducibile COX2 che porta ad un aumento di circa sette volte del livello di PGE2.  Successivamente l’esposizione a PGE2 induce un aumento dei livelli della proteina spinofilina e della densità di spine dendritiche . La spinofilina, infatti, è presente in gran quantità nelle spine dendritiche e i livelli in età adulta di questa proteina nella POA sono direttamente correlati alle misure comportamentali (frequenza e durata della monta, eiaculazione, ecc.).

Gli effetti di PGE2 sono propagati dai recettori per i prostanoidi di tipo E accoppiati a proteina G chiamati EP 1-4. Tutti e quattro i recettori EP sono espressi nella POA perinatale e sono necessari all’aumento dei livelli di spinofilina in risposta all’estradiolo e alla PGE2. EP2 e EP4 sono necessari e sufficienti per  raggiungere sufficienti livelli di spinofilina in età neonatale e quindi un adeguata densità di spine dendritiche per lo sviluppo del comportamento sessuale maschile in età adulta. EP1 e EP3 forniscono un supporto ridondante che garantisce che la mascolinizzazione della POA PGE2mediata  sia raggiunta. I recettori sono generalmente (sempre EP2 e EP4) accoppiati a proteina G che possono quindi stimolare la produzione di cAMP grazie all’adenilato ciclasi e quindi reclutare la PKA.

PKA fosforila diverse subunità del recettore AMPA, come GluR1, fosforilazione promossa dalle proteine che ancorano la PKA (AKAPs) che la indirizzano verso i recettori del glutammato. In altre zone del cervello, come l’ippocampo e la neocorteccia, la fosforilazione di GluR1 in corrispondenza del residuo di serina 845 provoca un aumento del traffico de dell’inserzione dei recettori AMPA a livello del terminale postsinaptico costituito dalle spine dendritiche. Quindi PGE2 regola rapidamente e positivamente la fosforilazione delle subunità GluR1 dei recettori AMPA attraverso la PKA e aumenta l’inserzione di GluR1 nella membrana, entrambi fenomeni che contribuiscono alla formazione e alla stabilizzazione di nuove spine dendritiche.

Le spine dendritiche sono i siti primari degli input sinaptici eccitatori nel cervello e frequentemente si modificano di numero e /o densità in risposta a variazioni sia interne che esterne associate con la regolazione del comportamento.  L’attività sinaptica della POA è necessaria per l’espressione del comportamento sessuale maschile nell’età adulta e la disposizione maschile delle spine dendritiche è altrettanto necessaria per l’espressione di questo comportamento. 

 

References

• Lenz KM, Wright CL, Martin RC, McCarthy MM. Prostaglandin E(2) Regulates AMPA Receptor Phosphorylation and Promotes Membrane Insertion in Preoptic Area Neurons and Glia during Sexual Differentiation. PLoS One. 2011 Apr 7;6(4):e18500. 
• Wright CL, Burks SR, McCarthy MM. Identification of prostaglandin E2 receptors mediating perinatal masculinization of adult sex behavior and neuroanatomical correlates. Dev Neurobiol. 2008 Oct;68(12):1406-19.
• Wright CL, McCarthy MM. Prostaglandin E2-induced masculinization of brain and behavior requires protein kinase A, AMPA/kainate, and metabotropic glutamate receptor signaling. J Neurosci. 2009 Oct 21;29(42):13274-82.